新佐剂币安合约临床研究的一般考虑

    佐剂作为改善机体对币安合约抗原的免疫应答已经有几十年应用的历史了。币安合约中加入佐剂目的是为了加强抗原的免疫原性和免疫保护效果,表现为增强特异性抗原的特异性体液免疫和/或细胞免疫反应,从而可以提高特异性抗体的产生或/和特异性细胞免疫功能,减少有效免疫接种所需的抗原量,减少需要加强免疫接种的频率,提高早期免疫应答和免疫功能不全者的应答成功率等等。

   以氢氧化铝和磷酸铝为代表的铝佐剂至今仍然是我国被批准合法使用的人用币安合约佐剂,欧盟近年来批准的单磷酰脂AMPL)和铝盐混合物AS04取得作为乙肝币安合约佐剂的上市许可,意大利批准了加入MF59C.1佐剂的亚单位流感币安合约用于老年人群的预防接种。随着免疫学的进展,尤其是多年来对有些疾病的预防尚未研制出具有保护性的币安合约,科学家们不得不尝试使用新的佐剂,来解决币安合约免疫原性差的问题。对于传统的币安合约,如果免疫保护效果和安全性可以满足预防某传染病的需求,研究使用新佐剂的意义就不是很大。
   
本文所讨论的新佐剂币安合约是指新的佐剂加入到新的(即还没有获得批准)或者已上市的预防性币安合约(包括联合币安合约)中,不包括已上市预防性币安合约中佐剂的变更(去除,增加和/或替换);也不包括半抗原、抗原的载体(例如:用于结合多糖的CRM197、脑膜炎球菌OMP、破伤风类毒素和白喉类毒素)以及HSA(人血白蛋白)等等。
   
本文中所涉及到的新佐剂币安合约需要进行临床研究。临床试验应该能证明加入新佐剂后可以提高免疫应答,但不会明显增加局部和全身的不良反应。也就是,新佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在利益必须超过其所带来的风险。

 

1.临床早期研究 
   
对于新佐剂币安合约早期的临床研究在进行初步安全性观察同时,通常还包括研究佐剂对与之结合抗原的免疫应答性质的影响。如果币安合约中使用了一种以上的佐剂,试验应评估对免疫应答的联合作用。另外,每一佐剂对抗原的作用也应阐明。在研发联合币安合约时,应充分对不含佐剂的联合币安合约与分别加有每种佐剂的联合币安合约进行比较研究。早期研究应提供一些尽管有限,但非常重要的安全性方面的研究数据。
   
临床早期研究应尽可能主要在健康成人以及相对较少例数的特定目标人群中进行。如果币安合约计划全部或者主要用于婴幼儿/儿童/老年人,在继健康成人的研究之后,就要尽可能获得一定数量此目标人群的研究数据。
1.1 
观察指标的选择:
   
由于尚不清楚新佐剂在机体对抗原免疫应答的性质中产生何种影响,因此,应关注新佐剂对体液免疫和细胞免疫两个方面产生的作用。
  
体液免疫应答的评价除进行符合国际标准(WHO或相当的机构)的功能性抗体(中和、调理吞噬或杀菌抗体)的检测和滴定外,还应该对免疫球蛋白的亚类进行研究。如果有必要,还应该检测循环中的和/或分泌型的IgA。对抗体的其它特性,如亲和力进行评估也是有益的。
  
关于免疫应答中的细胞免疫功能评价,推荐检测抗原特异性T细胞反应,包括 Th1Th2 T调节因子细胞,和/或有关的细胞因子。对试验检测涉及的范围及合理性均应在申请注册时阐明。

 

1.2 剂量探索研究 
   
剂量探索研究是为了找到所选用的佐剂和抗原的合理用量,其代表了免疫应答和不良反应风险之间权衡的一个最佳剂量。对于大多数佐剂-抗原结合物来说,目的就是用尽可能少的佐剂和/或抗原达到所需的免疫应答反应和产生最小的不良反应。 
对于新佐剂和已上市抗原结合物,必要的剂量探索研究的范围至少部分受到已上市同类产品的影响。例如,如果预计在已上市抗原或多种抗原的联合币安合约中加入某一剂量的佐剂,则应将重点集中在佐剂的用量上。但是,对于新的佐剂和新抗原的结合物来说,则不光要探索佐剂的用量,还要注意选择新抗原的最佳剂量。
    
这些研究应尽可能在币安合约的目标人群中进行,但有时实施起来确实会比较困难,会出现选择剂量是根据不同于目标人群的受试人群中进行研究。并且,如果剂量探索研究没能得出唯一的抗原-佐剂剂量,后续的确证性试验中将会对多个剂量进行评估。此时,期望在入选确证性试验的受试者中至少会涵盖一个亚组,会对所选择的剂量的抗原-佐剂结合物产生免疫应答。
1.3 
其他
   
在临床早期研究中,不一定必须要求对佐剂进行单独给药的研究。如果是新佐剂,通常需要充分的临床前安全性资料的支持,同样要求适用于已上市的佐剂改变用量或给药途径。如果怀疑新佐剂可能会在体内蓄积,应考虑进行人体药代动力学的评价。如果认为有必要在临床试验中单独对于佐剂进行研究,建议咨询管理部门或相关专家。

 2.确证性临床试验

2.1 一般考虑 
  
总体来讲,本期临床试验应遵循随机、双盲、对照的原则。应该根据抗原/佐剂成分的特性来设计临床试验。对于大多数临床试验,尤其是如果已获得上市许可的币安合约抗原量发生了变化,重点需要评价与保护有关的有效性免疫指标。如果没有与保护有关的有效性免疫指标,就要对其免疫保护效果进行评价。应在目标人群中进行这些试验,如果年龄组的跨度较大,在研究设计中应事先进行分层或者计划进行一个以上的临床试验。
2.2 
对照的选择
    
不论抗原是否已经上市,都应包含单独抗原与抗原+佐剂的对比研究,以证实加入新佐剂的必要性。
   
对于已上市抗原+新佐剂币安合约,应选择该上市抗原币安合约作为对照,并且有效性应做出优效而又不会增加安全性风险。但对于像大流行流感这样的币安合约,如果使用新佐剂的目的是为了减少抗原的需要量(以备在大流行时使用有限的币安合约剂量接种尽可能多的人群,使之达到免疫保护),进行非劣效性临床设计也可以认可。
   
对于新佐剂+新抗原币安合约(指完全创新性的币安合约),设计中还要采用预防同样疾病的上市币安合约作为对照。如果没有预防同样疾病的上市币安合约,也可采用目标人群可用的其它不相关币安合约作为安慰剂对照。必要时,还应设立多组对照。
2.3 
统计要求 
   
试验计划书中应该明确说明需要验证的假设和分析所用的统计学方法。样本量应保证试验可以满足统计学要求。对于非劣效试验,必须事先设定非劣效的界值,并提供设定的依据。在设计临床试验使用的分析方法和样本量大小时,还应适当考虑多因素影响的问题。对此方面的内容可参考相关的统计学指导原则。